}

选择
  • 贴子
  • 知识
  • 用户

难治靶点KRAS丨如今好消息不断,多个临床试验正在招募

发布于2019-11-12

4103

KRAS突变的患者,又迎来一个好消息~

近期,Mirati制药公司公布了KRAS G12C抑制剂MRTX849的早期临床试验数据[1],并在2019年国际分子靶向和癌症治疗大会上进行了报道。


截至2019年10月11日,共有12名患者可进行评估:

1在最高剂量组(600 mg 每天两次),5名可评估的非小细胞肺癌患者中3名达到部分缓解;2名可评估的结直肠癌患者中1名达到部分缓解。其余患者疾病均稳定,疾病控制率达到100%。2在所有剂量组中,6名非小细胞肺癌患者中3名达到部分缓解;4名结直肠癌患者中1名达到部分缓解

MRTX849试验数据惊艳亮相[1]


我们先来认识一下这位新晋选手。MRTX849是一种强有力的、高度选择性口服药物,在KRAS分子未激活状态下不可逆地将其阻断,最大程度地发挥抑制作用,从而阻止癌细胞生长,并导致癌细胞死亡[2]。


一项正在进行的多中心1/2期临床试验,该试验招募了17名患者,包括10例非小细胞肺癌患者,4例结直肠癌患者和3例其他类型的肿瘤。试验共评估了5个剂量组。


截至2019年10月11日,共有12名患者可进行评估,结果如下:


1在最高剂量组(600 mg 每天两次),5名可评估的非小细胞肺癌患者中3名达到部分缓解;2名可评估的结直肠癌患者中1名达到部分缓解。其余患者疾病均稳定。2在所有剂量组中,6名非小细胞肺癌患者中3名达到部分缓解;4名结直肠癌患者中1名达到部分缓解。


另外,值得一提的是,临床药代动力学数据表明600mg每天两次的剂量,可以使药物水平达到或超过可能完全抑制KRAS G12C信号的水平。


与治疗有关的不良事件(AEs)主要是1级事件。两名最高剂量的患者出现了剂量限制毒性。目前最大耐受剂量尚未确定,可以探索进一步的剂量增加。目前正在以600 mg 每天两次剂量进行扩展研究。


哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院的Pasi A.J?nne博士是这项试验的研究者,他表示:“目前尚无针对KRAS突变癌症患者的有效靶向疗法。KRAS突变在所有人类癌症中比较常见,找到针对KRAS G12C的治疗方法将对癌症患者产生巨大的临床影响。”


MRTX849联合疗法也在同步进行[2]


为了尽可能地发挥MRTX849的疗效并预防耐药,Mirati公司已经进行了大量的临床前研究来探索联合疗法,联合的药物包括PD-1抑制剂、SHP2抑制剂、泛-EGFR抑制剂和CDK4/6抑制剂。Mirati公司计划于2020年开展1/2期临床试验来筛选出更有效的联合方案。

MRTX849联合疗法(图片来源:Mirati官网)


2019年7月,Mirati与诺华公司达成临床合作,共同研究MRTX849与TNO155 联合治疗,TNO155是诺华公司开发的SHP2抑制剂。临床前研究显示,联合疗法对KRAS通路的抑制作用更强,在某些肿瘤中表现出更强的抗肿瘤活性。


数据同样精彩的KRAS G12C抑制剂AMG 510[3]


除了MRTX849,还有一款针对KRAS G12C的药物AMG 510也已经展示了喜人的结果,研究结果在今年9月份举行的世界肺癌大会上进行了报道。一项1/2期试验共招募了76名患者,其中34名非小细胞肺癌患者,试验结果如下:1在23名接受AMG 510治疗的非小细胞肺癌患者中,1名患者疾病进展,11名患者获得了部分缓解(PR),另有11名患者稳定疾病(SD),疾病控制率高达到96%。2在接受推荐II期剂量(较高剂量)治疗的13例患者中,7名患者部分缓解,客观缓解率(ORR)为54%,其他6名患者达到疾病稳定,疾病控制率100%。3没有观察到剂量限制毒性或累积毒性,早期结果显示出良好的安全性。

目前有哪些针对KRAS突变的试验在开展?[4, 5]


首先,AMG510和MRTX849的试验目前仍在开展,试验信息如下:


试验标题:一项在KRAS突变的晚期实体瘤患者中研究AMG 510的1/2期试验。

适应症:KRAS突变的晚期实体瘤

治疗方案:AMG510单药或与PD-1/L1联合

预计招募人数:158

试验地点:国际多中心,包括美国、澳大利亚、加拿大、法国、日本、韩国

主要入组和排除标准

入组标准:大于或等于18岁的患者。病理确诊为局部晚期或转移性恶性肿瘤,并通过DNA测序鉴定出KRAS p.G12C突变。排除标准非脑肿瘤发生的活动性脑转移距离研究第1天的6个月内有心肌梗塞胃肠道疾病导致无法口服药物


试验标题:一项在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中研究MRTX849的1/2期临床试验

适应症:晚期或转移性实体瘤

治疗方案:MRTX849

预计招募人数:200

试验地点:美国

主要入组和排除标准:

入组标准:组织学确诊为KRAS G12C突变的恶性实体瘤不可切除或转移性疾病没有标准治疗或患者拒绝标准治疗良好的器官功能排除标准:有活动性脑转移肠道疾病史或重大胃手术或无法吞服药物其他活动性癌症


此外,目前还有其他针对KRAS突变的试验也在进行[6],我们列出了部分试验,快来看看吧。


一项在晚期KRAS突变的非小细胞肺癌患者中研究CDK4/6抑制剂Palbociclib联合MEK抑制剂Binimetinib的1/2期试验计划招募人数:72试验地点:美国试验编号:NCT03170206一项在KRAS突变的晚期非小细胞肺癌患者中研究Trametinib和Ponatinib的1/2期试验计划招募人数:37试验地点:美国试验编号:NCT03704688一项在局部晚期或转移性RAS突变的实体瘤患者中研究Avelumab、Binimetinib和Talazoparib的2期试验计划招募人数:127试验地点:美国、新加坡等试验编号:NCT03637491一项在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中研究JNJ-74699157的1期试验计划招募人数:140试验地点:美国、法国、西班牙试验编号:NCT04006301一项在晚期KRAS突变的肺腺癌患者中研究RO5126766的1期试验计划招募人数:31试验地点:美国试验编号:NCT03681483


需要注意的是,以上临床试验信息均来自美国临床试验官网,由于试验的研究状态不断发生变化,以上信息仅供参考。而且临床试验有严格的入组和排除标准,患者是否适合临床试验,需要有临床试验研究人员评估后决定。


曾经的老大难KRAS突变,如今迎来一个又一个新药报道出激动人心的研究结果,期待KRAS 突变被拿下的那一天!


参考资料(可上下滑动查看) [1] Pharmasalmanac于2019年10月29日发布的《Mirati公司报道MRTX849的头一个1/2期临床试验数据》,Mirati Therapeutics Presents First Clinical Data ofPhase 1/2 Trial of MRTX849,

https://www.pharmasalmanac.com/articles/mirati-therapeutics-presents-first-clinical-data-of-phase-1/2-trial-of-mrtx849

400-107-6696