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非小细胞肺癌III期治疗方案

IIIA期非小细胞肺癌的治疗

IIIA期非小细胞肺癌患者的情况各不相同。患者可能发生肿瘤转移至同侧纵隔淋巴结,可能有浸润胸壁的T3期潜在可切除肿瘤,或者肿瘤转移至支气管周或肺门淋巴结(N1期)。疾病表现可从可切除肿瘤(极少转移至淋巴结)到浸润多淋巴结的不可切除、体积较大的肿瘤。

预后:

临床上IIIA-N2期患者的5年总生存率为10%到15%。但是,出现较大体积的纵隔转移的患者(如:胸部影像可见)的5年生存率为2%到5%。根据具体临床状况,IIIA期非小细胞肺癌患者的主要治疗方式有放疗、化疗、外科手术,以及这些疗法的联合治疗。

治疗方案的选择取决于肿瘤发生的部位和肿瘤是否可切除。

已切除/可切除的IIIA N2期非小细胞肺癌的标准疗法

尽管在手术前期已仔细分期,但在开胸手术时仍能发现一些患者已发生纵隔淋巴结转移(N2)。

已切除/可切除的非小细胞肺癌的标准疗法包括如下:

1.外科手术

2.新辅助疗法

    • 新辅助化疗

    • 新辅助放化疗

3.辅助疗法

    • 辅助化疗

    • 辅助化放疗

    • 辅助放疗

多数研究证据显示,对于在外科手术中发现隐性N2期已切除的非小细胞肺癌患者,手术后采用顺铂结合化疗可显著提高生存率。对于可切除的非小细胞肺癌患者,外科手术和化疗的最优顺序,手术后放疗的风险和获益,均有待确定。

外科手术

如果可以完全切除肿瘤和淋巴结,患者就可以先进行外科手术,再进行术后化疗,并且这一方法疗效显著。当前证据显示,对于I、II或IIIA期非小细胞肺癌患者,与肺癌切除联合系统性纵隔淋巴结采样术相比,肺癌切除联合完全纵隔淋巴结清扫(CMLND)可以轻微至轻度提高生存率。[临床证据水平分级: 1iiA]

在一项III期试验中,对于IIIA期非小细胞肺癌患者,手术结合放化疗并没有提高总生存期(OS),但确实提高了无进展生存期(PFS)和局部控制率 [临床证据水平分级: 1iiDiii]。

证据(外科手术):

1.科克伦协作组织(Cochrane Collaboration) 的团队对11个随机试验进行了回顾,试验共包含1910例接受过早期(I期至IIIA期)肺癌外科手术干预的患者。 其中3个试验的汇总分析报告如下:

o对于可切除的I、II或IIIA期非小细胞肺癌患者,接受切除联合完全纵隔淋巴结清扫(CMLND)的患者比接受切除联合系统性纵隔淋巴结采样术的患者有着更高的4年生存率;风险比(HR)为0.78(95% 置信区间 [CI], 0.65–0.93;P = .005).[临床证据水平分级: 1iiA]

2.一项较大的III期随机临床试验(ACOSOG-Z0030)评价了同侧纵隔淋巴结完全清扫(CMLND) 和系统性纵隔淋巴结采样的效果对比。初步分析显示两项疗法的手术发病率和死亡率均相当。

证据的局限性(外科手术):

由于到目前为止研究的参与者较少,并且试验存在方法学上的潜在缺陷,所得出的关于局部非小细胞肺癌患者外科手术疗效的结论具有局限性。

新辅助疗法

新辅助化疗

对于III-N2期非小细胞肺癌患者,术前化疗的作用已经由临床试验广泛验证。术前(新辅助)化疗的好处如下:

减小肿瘤体积,方便手术切除。

早期根除微转移。

更好的耐受性。

证据 (新辅助化疗):

1.科克伦协作组织(Cochrane Collaboration) 团队对7个随机对照试验(共包含988例患者)进行了系统性回顾和荟萃分析,并评价了外科手术前额外接受化疗与单独实施外科手术的疗效对比。 这些试验评价了I、II和IIIA期的非小细胞肺癌患者。

o对于所有分期的患者,术前化疗将生存率绝对值提高6%,5年生存率从14%提高到20% (HR, 0.82; 95% CI, 0.69–0.97; P = .022).[临床证据水平分级: 1iiA]

o该分析不能回答特定患者是否能从术前化疗受益等问题。

2.据目前最大的试验报道,将519例患者随机分配到两组,分别接受外科手术或先接受三个周期铂类化疗再进行外科手术。[5] 大多数 (61%)患者处于临床I期,31% 患者处于临床II期,7% 患者处于III期。

o两组患者术后并发症类似,并且没有观察到生活质量的降低。

o没有证据表明总生存率(OS)的增加(HR, 1.02; 95% CI, 0.80–1.31;P = .86)

o将该结果纳入系统性回顾表明,额外的术前化疗可将生存率相对值提高12% (1,507 例患者, HR, 0.88; 95% CI, 0.76–1.01; P = .07), 相当于将5年期生存率绝对值提高5%。

新辅助放化疗

手术前同时使用新辅助化疗和放疗可能增强疗效,并且使肿瘤负荷降低的可能性增大。常用的且得到2期临床试验验证的方案包括顺铂/依托泊苷(EP5050)和每周使用卡铂/紫杉醇。在手术结合新辅助放化疗和单纯放化疗治疗相比较的随机试验中,二者的总生存期(OS)没有差异,但手术改善了无进展生存期(PFS)和局部控制率[临床证据水平分级: 1iiDiii]。

证据(新辅助放化疗):

1. 组间-0139[NCT00002550]试验在396例IIIA期非小细胞肺癌患者中,对比了手术后使用新辅助放化疗与单纯放化疗治疗。

手术没有提高总生存期(OS)(5年OS为27%VS20%;HR:0.87 [0.70–1.10]; P = 0.24)

手术提高了无进展生存期(PFS) (5年PFS为22%VS11%;HR0.77[0.62–0.96]; P = 0.017),并降低了局部复发率(10% VS 22%; P =0.002)

新辅助放化疗联合手术增加了患者的治疗死亡率(8%对2%),特别是接受了肺切除的亚组患者。

目前尚未开展使用现有方案将新辅助放化疗与新辅助化疗进行直接比较的试验;最佳的新辅助方法仍未确定。

辅助疗法

辅助化疗

对于完全切除的IIIA期非小细胞肺癌患者,可从术后顺铂化疗受益。[临床证据水平分级: 1iiA]

证据(辅助化疗):

随机对照临床试验的证据表明,外科手术中发现未预期到的IIIA期非小细胞肺癌,完全切除后进行化疗可以提高生存率。

数项随机对照试验和荟萃分析评价了I、II和IIIA期非小细胞肺癌患者进行术后化疗的疗效

1.收集单个病例结果的数据,并与1995年后进行的5项最大试验(4584例患者)的荟萃分析汇总,其中这5项试验对象为完全切除后进行顺铂化疗的非小细胞肺癌患者。

中位随访时间为5.2年,死亡的总体风险比(HR)为0.89 (95% CI, 0.82–0.96;P = .005), 这相当于化疗使5年生存率绝对值提高5.4%。

化疗的疗效与使用的药物不显著相关(P = .11),这些药物包括长春瑞滨 (HR, 0.80; 95% CI, 0.70–0.91), 依托泊苷或长春花生物碱(HR, 0.92; 95% CI, 0.80–1.07),或其他药物(HR, 0.97; 95% CI, 0.84–1.13).

分期不同获益不同 (IIIA期HR, 0.83; 95% CI, 0.72–0.94).

在接受顺铂联合长春瑞滨治疗的患者中观察到比其他疗法更高的生存率,可谨慎解释为前者接受的顺铂总剂量显著高于接受长春瑞滨治疗的患者。

2.两项试验 (FRE-IALT和ANITA)报道,IIIA期患者接受术后化疗的总生存率(OS)有显著提高。

ANITA试验中,对于IIIA期患者这一亚组 (n = 325), 风险比(HR)为0.69 (95% CI, 0.53–0.90), FRE-IALT试验(n = 728)的结果是,HR为0.79 (95% CI, 0.66–0.95).

体力状态(PS)更好的患者,化疗的疗效更好。

化疗的疗效与以下因素无关:

性别

年龄

组织学

外科手术类型

计划的放疗

计划的顺铂总剂量

3.在一项术后顺铂联合长春瑞滨的III期临床试验的回顾性分析中,发现65岁以上的患者可从治疗中受益。

化疗显著延长了老年人的总生存率(OS) (HR, 0.61; 95% CI, 0.38–0.98; P = .04).

尽管老年患者接受的治疗少于其他年龄组,但不同年龄组在毒性反应,住院治疗或其他治疗相关死亡方面没有显著差异。

辅助化放疗

在未来的临床试验中,术前或术后进行化疗联合放疗应当视为研究性且有必要进行评价的。

证据(辅助化放疗):

1.五项随机试验评估了术后进行化放疗与手术切除后进行放疗的疗效对比。[临床证据水平分级: 1iiA]

仅一项试验报道了无病生存率(DFS)的提高,没有试验表明总体生存率(OS)的提高。

2.三项试验评价了外科手术联合顺铂化疗与只进行顺铂化放疗的疗效对比(60 Gy–69.6 Gy),以确定哪种局部治疗模式(外科手术或放疗)疗效最好。尽管这三项研究规模都很小,分别有73、107和333例IIIA-N2期患者,但没有一项试验报道局部控制和生存率的差异 [临床证据水平分级: 1iiA]

在最大的试验(EORTC-08941)中, 579例组织学或细胞学确诊的IIIA-N2期非小细胞肺癌患者接受顺铂为基础的化疗。333例应答患者被继续随机分配,分别接受手术切除和放疗。154例(92%)接受外科手术的患者中,50%接受根除手术,42%病理分期降低,5%具有病理性完全缓解,4%术后死亡。外科手术组62例(40%)患者接受术后(辅助)放疗(PORT)。接受放疗的154例(93%)患者中,放疗总体依从性为55%,3-4度急性和远期食管毒性反应和肺部毒性反应分别为4%和7%,1例患者由于放射性肺炎死亡。

随机分配到切除组和放疗组患者的中位生存期和5年总生存率(OS)分别是16.4和17.5个月,15.7%和14%。(HR, 1.06; 95% CI, 0.84–1.35).

两组的无进展生存率类似。鉴于放疗有较低的发病率和死亡率,所以对于这些患者来说,这种治疗方法被认为是较好的局部治疗方案。

辅助放疗

本节评估了术后放疗(PORT)的价值。尽管一些研究显示PORT可以提高阳性淋巴结患者(肿瘤已被切除)的局部控制,但对于其能否提高生存率方面还有争议。胸部PORT的最优剂量目前尚未知晓。引用的大多数研究使用的总剂量为30 Gy到60 Gy,通常每次2 Gy到2.5 Gy。

根据加拿大国立癌症研究所和协作研究JBR.10 (NCT00002583),当存在以下情况时,认为PORT可能降低这些患者的局部复发的风险:

肿瘤浸润多淋巴结分区。

囊外肿瘤扩散。

显微镜下阳性切缘。

证据(辅助放疗):

随机试验的一项大的荟萃分析和子分析,以及一项大样本研究的证据表明,PORT可能降低局部复发。这些研究在PORT对总体生存率(OS)的影响方面的结果存在不一致。

1.十项评价PORT和外科手术疗效对比的随机试验的荟萃分析表明:

o全部PORT组和N2期患者的总体生存率均无差异。[临床证据水平分级: 1iiA]

2.ANITA试验对比了接受和未接受PORT的N2期患者的5年总体生存率,其非随机子分析的结果发现如下:

o观察组和化疗组中接受放疗的患者有着更高的生存率(分别是21% vs.17% 和47% vs.34%,[未进行统计学检验]).

3.监测、流行病学和最终结果(SEER)表明:

o大型SEER回顾性研究(N = 7,465)发现N2期患者接受放疗与高生存率有关(HR, 0.855; 95% CI, 0.762–0.959).

IIIA-N2期患者能从PORT中受益,并且PORT在早期非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用应当在进行中的III期临床试验中阐明。这些结果是否会因技术提高、目标体积的更完善的定义以及放射性门的心容积限制而得到改善,需要进一步分析确定。

不可切除的IIIA N2期非小细胞肺癌的标准疗法

不可切除的非小细胞肺癌患者的标准疗法包括:

1.放疗

• 用于不能进行化放疗的局部晚期的不可切除肿瘤的患者。

• 对于需要进行姑息治疗的患者。

2.化放疗

放疗

局部晚期的不可切除肿瘤的治疗

单独进行放疗、先化疗再放疗和同步进行化放疗,都可以让局部晚期的不可切除III期非小细胞肺癌患者受益。

预后:

常规分割放疗(每天每次1.8–2.0Gy,每6-7周60–70Gy)能将患者长期生存率提高5%到10%,并且显著减轻症状。

证据(局部晚期的不可切除肿瘤的放疗):

1.一项前瞻性随机临床试验显示:

• 与低分割放疗相比,连续加速超分割放疗(包括周末)(CHART)提高了总体生存率。[临床证据水平分级: 1iiA]

• 单纯放疗治疗的患者的失败模式包括局部和远处的失败。

尽管不可切除IIIA期患者可以从放疗中受益,但是由于局部和全身性复发,长期效果通常较弱。

姑息治疗

放疗对于非小细胞肺癌患者的局部症状减轻可能有效,例如:

气管、食管或支气管压迫

疼痛

声带麻痹

咯血

上腔静脉综合征

在这些情况下,支气管内激光疗法和/或近距离放疗已被用来减轻近端阻塞性病灶。

证据(姑息疗法的放疗):

1.一项系统性回顾总结了6项随机试验,这些试验使用单纯高剂量近距离放疗(HDREB)或HDREB与外照射放疗(EBRT)或激光治疗相结合。

• 以往未接受治疗的患者,仅使用外照射放疗(EBRT)时,要求更高的总体症状缓解和较少的重复治疗。[临床证据水平分级: 1iiC]

• 尽管EBRT经常用来减缓症状,但对于何时该采用分割方案没有统一意见。

• 对于EBRT,不同的多分割治疗方案具有类似的症状缓解;但是, 与NCIC临床试验组试验(NCT00003685)中观察到的结果一样,与超分割或标准方案相比,单分割放疗可能不足以减轻症状。[临床证据水平分级: 1iiC]

• 有证据表明,体力状态更好的患者接受高剂量EBRT生存率会有适度的提高。[临床证据水平分级: 1iiA]

• 技术上可行时,高剂量近距离放疗(HDREB)能缓解前期接受过EBRT的内支气管阻塞复发的患者的症状。

化放疗

在前瞻性的随机试验和荟萃分析中,评价了放疗之后或同步进行化疗的疗效。总体说来,同步治疗能够提高生存率,但也增加了毒副作用。

对于局部晚期的非小细胞肺癌患者,联合铂类放化疗可以提高生存率。但是,可得数据并不充分,不能准确定义潜在受益的大小和最佳化疗时间安排。

证据(化放疗):

1) 11项随机临床试验患者数据的荟萃分析显示:

• 相比单纯性放疗,顺铂为基础化疗联合放疗将死亡风险减少10%。[34][临床证据水平分级: 1iiA]

2)  13项试验(2214例评价患者)的荟萃分析显示:

• 根治性放射治疗联合同步化疗降低了2年死亡风险(相对风险[RR], 0.93; 95% CI, 0.88–0.98; P = .01).

• 对于11项铂类化疗试验,相对风险(RR)为0.93(95% CI, 0.87–0.99; P = .02).

3)  在9项试验的基础上,对于1764例患者的单个数据的荟萃分析显示:

• 与单纯放疗相比,接受放疗和化疗的患者的死亡风险比(HR)为0.89 (95% CI, 0.81–0.98; P = .02), 即化疗将2年生存率绝对值提高4%。

• 铂类联合依托泊苷比单纯铂类治疗疗效更好。

同步与序贯化放疗的对比

两项随机试验的结果(包括RTOG-9410)和一项荟萃分析表明,与序贯化疗和放疗相比,同步化疗和放疗尽管毒副作用较大,但能提高生存率。[临床证据水平分级: 1iiA]

证据(同步VS.序贯化放疗):

1.第一项试验中,同步进行丝裂霉素C,长春地辛和顺铂联合治疗,并进行分割每日放疗至总量达56 Gy ,与化疗后进行连续每日放疗至总量达56 Gy进行比较。

• 同步治疗的5年总生存率(OS)较高(27% vs. 9%).

• 同步治疗组的患者骨髓抑制相对严重,但是两组治疗相关死亡率均低于1%。

2.在第二项试验中,610例患者被随机分组:序贯顺铂和长春花碱化疗随后接受60 Gy放疗,同步化疗或同步顺铂和长春花碱化疗加一天两次的放疗。

• 同步化疗并每天放疗的试验组的中位生存期和4年生存率更高(17个月 vs. 14.6个月 ; 21%(同步)vs.12%(序贯)[P = .046]).

3.两项较小的研究也报告了同步比序贯化疗和放疗有更高的总体生存率(OS),虽然研究结果没有统计学显著性[临床证据水平分级: 1iiA]

4. 三项试验的荟萃分析评价了同步与序贯治疗的对比(711例患者).

• 分析显示同步比序贯治疗具有显著优势(RR, 0.86; 95% CI, 0.78–0.95; P = .003).所有研究均采用顺铂疗法和每天一次的放疗。

• 同步组死亡病例更多(3%总体生存率),但是结果不具有统计学显著性(RR, 1.60; CI, 0.75–3.44; P = .2).

• 同步治疗与序贯治疗相比,急性食管炎更多(3级或更严重)(同步治疗= 17%–26,序贯治疗 = 0%–4%; RR, 6.77; P = .001).总体看来,两组嗜中性白血球减少症(3级或更严重)发病率相似。

放射治疗剂量递增的同步放化疗

自上世纪90年代,随着放射治疗给药技术的改善,包括影像引导下的肿瘤运动管理,I/II期临床试验证明了放疗联合同步化疗剂量递增至74 Gy的可行性。然而,一项III期临床试验对比了放疗联合同步每周使用卡铂/紫杉醇,与放疗剂量为常规60Gy治疗组相比,剂量递增至74Gy并没有改善局部控制或无进展生存期(PFS),而剂量递增时总生存期(OS)更短(HR,1.38[1.09-1.76];P= 0.004)。使用剂量递增时,5级毒性反应的发生率增加不明显(10%vs2%),而3级食管炎的发生率较高(21%vs7%; P =0.0003)。因此,对于III期非小细胞肺癌患者辐射剂量递增超过60Gy没有明显的益处。[临床证据水平分级: 1iiA]

同步放化疗前后附加全身治疗

同步放化疗前诱导化疗并未显示出可以改善生存[临床证据水平分级: 1iiA]

同步放化疗后合并全身性治疗对于不能手术切除的非小细胞肺癌患者的作用尚不清楚。合并全身性治疗的随机试验,包括多西他赛,吉非替尼,和免疫治疗药tecemotide(MUC1抗原特异性免疫治疗)并没有显示出可以改善总生存期(OS)。 [临床证据水平分级: 1iiA]

上沟瘤(T3,N0或N1,M0期)的标准疗法

上沟瘤的标准疗法包括以下:

1.单纯性放疗

2.放疗和外科手术

3.同步化疗与放疗和外科手术

4.单纯性外科手术(对于符合条件的患者)

上沟非小细胞肺癌,常叫做Pancoast瘤,发生在少于5%的患者中。上沟瘤通常发生于肺尖,因为其接近胸廓上口的结构,所以治疗难度大。在这个部位,肿瘤可能侵犯壁层胸膜、胸壁、臂丛、锁骨下血管、星状神经节和相邻的椎骨体。但是,Pancoast瘤可以治愈,尤其是T3,N0期患者。

不良预后因素包括纵隔淋巴结转移(N2期)、累及脊椎或锁骨下血管(T4期)和局限性切除(R1或R2)。

单纯性放疗

虽然放疗是Pancoast瘤治疗不可或缺的一部分,但是已发表的不同试验使用的不同的剂量、治疗技术和分期使得放疗效果的确定比较困难。

预后:

对于仅仅进行了临床分期的患者,小规模回顾性研究报告了放疗的5年生存率为0%到40%,具体生存率取决于T分期、总放射剂量和其他预后因素。诱导放疗联合整块切除具有潜在性的疗效。

证据(放疗):

1.在手术前,通常推荐5周进行45 Gy剂量的放疗,但是当使用确定性放疗作为主要方案时,需要约61 Gy的剂量。

外科手术

证据(外科手术):

1.回顾性案例报道,仅仅在64%的T3、N0期和39%的T4、N0期患者中完成了完全切除。

化放疗

证据(化放疗):

1.两项大规模前瞻性多中心II期临床试验评价了切除后诱导性化放疗的疗效。

1)在第一项试验(NCT00002642)中,110例符合条件的患者均为纵隔镜检查阴性、临床T3-4、N0-1期的上沟瘤患者。诱导性治疗为2个疗程的依托泊苷和顺铂联合45 Gy同步放疗。

诱导性治疗方案耐受性良好,并且只有5位受试者产生3级或者更严重的毒性反应。

诱导性化放疗能够消灭主要病灶。104例(95%)患者完成了诱导性治疗。95例符合接受外科手术的患者中,88例(80%)进行了开胸手术,2例(1.8%)手术后死亡,83例(76%)完全切除。

在61例(56%)切除样本中发现病理性完全缓解或最小显微镜下疾病。病理性完全缓解比残留疾病存在时具有更高的生存率 (P = .02)。

所有患者的5年生存率为44%,完全切除后为54%(对于T3和T4期患者无差异)。疾病进展主要发生在远处病灶。

2)在第二项试验中,入组75例患者,进行丝裂霉素C,长春地辛和顺铂联合45 Gy剂量的放疗。57例(76%)患者进行外科手术切除,在51例(68%)患者中完成了完全切除。

12例患者具有病理性完全缓解。

在8例患者中观察到的主要的手术后并发症,包括乳糜胸、脓胸、肺炎、成人呼吸窘迫综合症和流血。有3例与治疗相关的死亡。

3年无疾病率和总生存率(OS)分别为49%和61%;5年指标分别是45%和56%。[临床证据水平分级: 3iiiDi]

放射治疗剂量递增的同步放化疗

自上世纪90年代,随着放射治疗给药技术的改善,包括影像引导下的肿瘤运动管理,I/II期临床试验证明了放疗联合同步化疗剂量递增至74 Gy的可行性。然而,一项III期临床试验对比了放疗联合同步每周使用卡铂/紫杉醇,与放疗剂量为常规60Gy治疗组相比,剂量递增至74Gy并没有改善局部控制或无进展生存期(PFS),而剂量递增时总生存期(OS)更低(HR, 1.38[1.09-1.76]; P = 0.004)。使用剂量递增时,5级毒性反应的发生率增加不明显(10%vs2%),而3级食管炎的发生率较高(21%vs7%; P =0.0003)。因此,对于III期非小细胞肺癌患者辐射剂量递增超过60Gy没有明显的益处。 [临床证据水平分级: 1iiA]

同步放化疗前后附加全身治疗

同步放化疗前诱导化疗并未显示出可以改善生存[44][临床证据水平分级: 1iiA]

同步放化疗后合并全身性治疗对于不能手术切除的非小细胞肺癌患者的作用尚不清楚。合并全身性治疗的随机试验,包括多西他赛,吉非替尼,和免疫治疗药tecemotide(MUC1抗原特异性免疫治疗)[47]并没有显示出可以改善总生存期(OS)。 [临床证据水平分级: 1iiA]

侵犯胸壁的肿瘤(T3、N0或N1、M0)的标准疗法

侵犯胸壁的肿瘤的标准疗法包括以下:

1.外科手术

2.外科手术和放疗

3.单纯性放疗

4.化疗联合放疗和/或外科手术

只要完全切除切除肿瘤,那么直接侵犯胸壁、体积较大的原发性肿瘤患者在外科手术管理下可实现长期生存。

证据(根治性外科手术):

1.在两项分别包括97例和104例患者的试验中,完全切除的T3、N0、M0期患者的5年生存率为44.2%和67.3%;T3、N1、M0期患者的5年生存率为40.0%;T3期和N2、M0期患者的5年生存率为6.2%和17.9%。[临床证据水平分级: 3iiiDi]

2.在3个中心309例患者中进行的试验中,与胸膜外切除的患者相比,整块切除的患者具有较高的生存率(60.3% vs. 39.1%; P= .03).[临床证据水平分级: 3iiiDi]

辅助化疗为推荐治疗方案,放疗用于切缘不清晰的情况。不完全切除且浸润纵隔淋巴结的患者生存率较低。已经评价了联合治疗方案以提高实现完全切除的可及性。

处于临床评估阶段的治疗选择

处于临床评估阶段的治疗选择包括:

1.联合治疗方案,包括化疗、放疗和手术治疗的多种联合方案。

当前临床试验

欲知正在接收IIIA期非小细胞肺癌患者的临床试验,可登陆美国NCI临床试验网站查询。临床试验列表还可以按地点、药物、干预和其他标准进一步查看。

有关临床试验的一般信息也可从NCI的网站上获得。

IIIB期非小细胞肺癌的治疗

根据监测、流行病学和最终注册结果,估计IIIB期非小细胞肺癌的发病率为17.6%。预计绝大多数临床IIIB期非小细胞肺癌患者5年生存率为3%到7%。在小的病例系列中,T4、N0-1期患者(仅仅由肺叶卫星结节发展而成)报道的5年生存率为20%。

IIIB期非小细胞肺癌的标准疗法

IIIB期非小细胞肺癌的标准疗法包括以下:

1.序贯或同步化疗和放疗

2.化疗后进行外科手术(对符合条件的患者)

3.单纯性放疗

o用于治疗局部晚期不可切除性肿瘤且不适合化疗的患者。

o用于需要姑息疗法的患者。

总体来说,IIIB期非小细胞肺癌患者不能从单纯性外科手术中受益,最好进行初始化疗、化疗联合放疗或者单纯性放疗,具体疗法根据下列情况选择:

肿瘤侵犯的部位。

患者的体力状态(PS)。

大多数体力状态良好的患者可以进行化疗联合放疗的治疗方案,以下患者除外:

特定的T4、N0期患者可以进行综合治疗和外科手术,与上沟瘤患者类似。

序贯或同步化疗和放疗

多项不可切除性III期非小细胞肺癌患者的随机试验显示,术前或同步顺铂化疗和胸部放疗比单纯性放疗具有更高的生存率。尽管不可切除性IIIB期患者可从放疗受益,但长期结果总体上比较差,经常会发生局部或系统性复发。前瞻性随机试验评价了序贯和同步化疗联合放疗的疗效。

证据(序贯或同步化疗和放疗):

1.包含11项随机临床试验患者数据的荟萃分析显示:

相比单纯性放疗,顺铂为基础的化疗联合放疗可将死亡风险减少10%。[临床证据水平分级: 1iiA]

2.包含13项试验(2214例可评价患者)的荟萃分析显示:

根治性放射治疗联合同步化疗降低了2年死亡风险(相对风险[RR],0.93; 95%置信区间[CI], 0.88–0.98; P = .01).

对于11项铂类化疗试验,相对风险(RR)为0.93 (95% CI, 0.87-0.99; P = .02).

3.对1764例患者的单个数据的荟萃分析评价了9项试验。

●  与单纯性放疗相比,接受过放疗和化疗的患者的死亡风险比为0.89 (95% CI, 0.81–0.98; P = .02) ,即化疗将2年总体生存绝对值升高4%。

●  铂类联合依托泊苷比单纯铂类治疗疗效更好。对于局部晚期的非小细胞  

  肺癌患者,同步铂类化疗和放疗可以提高生存率。但是,可得数据并不

  充分,不能准确定义潜在受益的大小和最佳化疗时间安排。

4.两项随机试验的结果(包括RTOG-9410[NCT01134861])和一项荟萃分析表明,与序贯化疗和放疗相比,同步化疗和放疗尽管毒副作用较多,但能提高生存率。[临床证据水平分级: 1iiA]

a.第一项试验中,同步进行丝裂霉素C,长春地辛和顺铂联合治疗,并进行

  分割每日放疗至总量达56 Gy ,与化疗后进行连续每日放疗至总量达56 Gy

  进行比较。

同步治疗的5年总生存率(OS)较高(27% vs. 9%).

同步治疗组的患者骨髓抑制相对严重,但是两组治疗相关死亡率均低于1%。

b.在第二项试验中,610例患者被随机分组:序贯顺铂和长春花碱化疗并后接受60Gy放疗、同步化疗或同步顺铂和长春花碱化疗加一天两次的放疗。

同步化疗并每天放疗的试验组的中位生存期和4年生存率更高(17个月 vs. 14.6个月 ; 21%(同步)vs.12%(序贯)[P = .046]).

c.两项较小的研究也报告了同步比序贯化疗和放疗有更高的总体生存率(OS),尽管研究结果没有统计学显著性。[临床证据水平分级: 1iiA]

5. 三项试验的荟萃分析评价了同步与序贯治疗的对比(711例患者)。

分析显示同步比序贯治疗具有显著优势(RR, 0.86; 95% CI, 0.78–0.95; P = .003).所有研究均采用顺铂疗法和每天一次的放疗。

同步组死亡病例更多(占总体的3%),但是结果不具有统计学显著性(RR, 1.60; CI, 0.75–3.44; P = .2)。

同步治疗与序贯治疗相比,急性食管炎发生更多(3级或更严重)(同步治疗= 17%–26,序贯治疗 = 0%–4%; RR, 6.77; P = .001).总体看来,两组嗜中性白血球减少症(3级或更严重)的发病率相似。

射治疗剂量递增的同步放化疗

自上世纪90年代,随着放射治疗给药技术的改善,包括影像引导下的肿瘤运动管理,I/II期临床试验证明了放疗联合同步化疗剂量递增至74 Gy的可行性。然而,一项III期临床试验对比了放疗联合同步每周使用卡铂/紫杉醇,与放疗剂量为常规60Gy治疗组相比,剂量递增至74Gy并没有改善局部控制或无进展生存期(PFS),而剂量递增时总生存期(OS)更低(HR, 1.38[1.09-1.76]; P = 0.004)。使用剂量递增时,5级毒性反应的发生率增加不明显(10%vs2%),而3级食管炎的发生率较高(21%vs7%; P =0.0003)。  [临床证据水平分级: 1iiA]

同步放化疗前后附加全身治疗

同步放化疗前诱导化疗并未显示出可以改善生存[临床证据水平分级: 1iiA]

同步放化疗后合并全身性治疗对于不能手术切除的非小细胞肺癌患者的作用尚不清楚。合并全身性治疗的随机试验,包括常规化疗药(多西他赛),酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼),和免疫治疗(tecemotide:MUC1抗原特异性免疫治疗)并没有显示出可以改善总生存期(OS)。[临床证据水平分级: 1iiA]

单纯性放疗

对于局部晚期的不可切除肿瘤的治疗

单纯性放疗、先化疗再放疗和同步进行化疗,都可以让局部晚期的不可切除III期非小细胞肺癌患者受益。但是,同步联合化放疗能够最大程度地提高生存率,但同时也增加了毒性作用。

预后:

常规分割放疗(每天每次1.8–2.0 Gy ,每6-7周60–70 Gy)能将患者长期生存率提高5%到10%,并且显著减轻症状。

证据(局部晚期的不可切除肿瘤的放疗):

1.一项前瞻性随机临床试验显示:

o与低分割放疗相比,高分割(一天三次)放疗提高了总体生存率(OS)。[临床证据水平分级: 1iiA]

o单纯性放疗治疗的患者的失败模式包括局部和远处的失败。

姑息疗法

放疗对于非小细胞肺癌患者局部症状的减轻可能有效,例如:

气管、食管或支气管压迫

疼痛

声带麻痹

咯血

上腔静脉综合征

在这些情况下,支气管内激光疗法和/或近距离放疗已被用来减轻近端阻塞性病灶。

证据(姑息疗法的放疗):

1.一项系统性回顾总结了6项随机试验,这些试验使用单纯高剂量近距离放疗(HDREB)或HDREB与外照射放疗(EBRT)或激光治疗相结合。

o以往未接受治疗的患者,使用外照射放疗(EBRT)时,要求更高的总体症状缓解和较少的重复治疗。[临床证据水平分级: 1iiC]

o技术上可行时,高剂量近距离放疗(HDREB)能缓解前期接受过EBRT的内支气管阻塞复发的患者的症状。

o尽管EBRT经常用来减缓症状,但对于何时该采用分割方案没有统一意见。

o对于EBRT,不同的多分割治疗方案具有类似的症状缓解;但是,与NCIC临床试验组试验(NCT00003685)中观察到的结果一样,与超分割或标准方案相比,单分割放疗可能不足以减轻症状。[26][临床证据水平分级: 1iiC]

o有证据表明,体力状态更好的患者接受高剂量EBRT生存率会有适度的提高。[临床证据水平分级: 1iiA]

体力状态(PS)较差的IIIB期患者可进行胸部放疗,以缓解肺部症状(如,咳嗽、短气、咯血或疼痛)。[临床证据水平分级: 3iiiC]

处于临床评估阶段的治疗选择

由于IIIB期非小细胞肺癌患者总体预后较差,可选择参加临床试验,以促进疾病控制水平的提升。

处于临床评估阶段的治疗选择包括:

1.新的分割时间安排

2.放射增敏剂

3.联合治疗方案

4.对EGFR突变或ALK-易位肿瘤患者使用靶向药物合并综合治疗(RTOG-1306[NCT01822496];11-464[NCT01553942])。

5.治疗期间,基于PET扫描的疗效评估结果调整放疗(RTOG-1106/ ACRIN-6697[NCT01507428])。

当前临床试验

欲知正在接收IIIB期非小细胞肺癌患者的临床试验,可登陆美国NCI临床试验网站查询。临床试验列表还可以按地点、药物、干预和其他标准进一步查看。

有关临床试验的一般信息也可从NCI的网站上获得。

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