有时，即便是检测出相同基因突变的肺癌患者，使用同样的药物治疗，有的病人病灶会缩小，有的病灶却反而会增大。为什么会出现这种情况？

这是源于肿瘤的异质性。

病人身上的病灶不同，对药物的治疗应答也会不同。之所以会产生这种不同病灶之间的差异性，是因为治疗过程中肿瘤细胞在不断进化。

今天给大家分析一篇最新研究，我们一起看看肿瘤细胞的进化和空间异质性：

一项特别的研究
这是昨天发布在JTO杂志的一项研究，研究的是肿瘤病灶的异质性问题，以及同一个肺癌病人不同的病灶之间的差异性。

对5名去世的病人的30个肿瘤病灶进行深度测序分析（包含最开始的原发性病灶，以及多个部位的转移性病灶），病人的病理类型是：

2名肺腺癌，2名鳞状细胞癌和1名小细胞肺癌。由于各种原因这5名晚期肺癌病人去世前没有经过全身性的系统治疗，也就是没有经过化疗、靶向治疗和免疫治疗这些。

这项研究对病人不同的肿瘤病灶的组织样本取样，做的是RNA-Seq建库测序分析，免疫组化检测PD-L1表达情况。

这里说明下RNA-Seq是与我们常见的DNA建库测序分析是不同的，RNA-Seq可以检测基因突变，还可以检测基因表达量的变化，一些未知的融合基因突变，当然一般而言RNA很容易降解，因此分析和检测RNA难度很高，这也是为何像是凯瑞思，Foundation One的一些国外的检测产品价格很高，他们的检测产品是同时检测DNA、RNA和蛋白质层面的突变信息，是更全面的。

肿瘤的异质性特点
我们先来看第一个结论：
相比肿瘤病灶的微环境，或者换句话说是转移病灶的部位，肿瘤细胞本身对基因突变和变异的影响更大。

也就是张三和李四的肝部转移灶之间一致性如果打50分，那么张三原发肺部病灶和张三肝部转移灶之间的一致性可以打70分。

这说明，如果做全局性的基因检测，转移病灶的检测信息可以部分替代原发病灶，当然这里要强调不是100%。

比较有意思的是，相比小细胞肺癌，4名非小细胞肺癌的基因突变一致性更高。4名非小细胞肺癌病人中，2名腺癌和2名鳞癌的基因变异差别还是比较明显的。

第二个结论：
肿瘤由于一直倾向于产生较多的变异，导致每隔一段时间病人体内的瘤子都与之前的有差别。

这主要是癌细胞的一些基因变异影响了细胞增值、免疫抑制等信号通路。

相比原发性病灶，转移病灶的信号通路出现了变化，主要是免疫相关的通路被下调了，而跟细胞增殖相关的信号通路被上调了，这些促进了肿瘤的转移，让癌细胞更能适应外源的微环境。

再来看第三个结论:
分析每一个癌症患者不同病灶之间的基因变异，将基因突变分为三种。

躯干突变：

存在所有病变中的突变，针对这种突变用药自然效果最好

转移性躯干突变：

存在所有转移性病灶，但不存在原发病灶的基因突变

分支突变：

也就是局限某个特定病灶的突变

结果发现，如果吸烟越多，则躯干突变和转移性躯干突变越少。

吸烟状况严重的鳞状细胞癌中，躯干突变和转移性躯干突变最少，其次是两名吸烟的病人。不吸烟的病人躯干突变和转移性躯干突变最多。

也就是针对越是吸烟的肺癌病人，躯干突变越少，零散的小突变越多，肿瘤的异质性越强，其实即便是有靶向药物，也较难长时间控制更多的肿瘤病灶，这部分病人往往适合免疫治疗，PD-1这种药物。

第四个结论：
对病人所有病灶的PD-L1表达进行分析，发现异质性非常强。而且没有观察到PD-L1表达与基因突变数目直接的任何相关性。

拿第一个病人来说，原发病灶中60%的肿瘤细胞为PD-L1阳性，而所有转移病灶的PD-L1表达染色为阴性，表达小于1%，这些结果与RNA表达结果是一致的。

这就很难抉择，原发病灶测PD-L1说免疫药物效果好，转移病灶测PD-L1说免疫效果不好，这种对病人使用药物的判决是不严谨的，其实基因突变对应的靶向药物如果没有的话，病人有条件还是应该尝试一下免疫治疗。

第五个结论：

通过RNA捕获建库测序，还在某个病人病灶处发现了RET基因融合变异，鉴定出一些潜在的耐药突变。

抗癌之难，该怎么办？
这篇研究上面的几个结论，其实可以归纳为一点：肿瘤的异质性非常复杂，而且越是吸烟的病人，其肿瘤病灶之间的差异性越大。

这些吸烟病人的肿瘤突变负荷TMB也往往很高，基因组不稳定性也高。这部分病人的靶向治疗受益可能是会小很多的，但是可能更能受益于免疫治疗。

还有一点是，如果病人穿刺取组织分析基因变化，那么转移性病灶的是可以替代原发病灶的，虽然二者存在差异性。但是也有很高的一致性。

当然我们还会提问，如何才能最好的分析肿瘤病人的基因变化。

通过这个研究我们可以明白一点是：我们国内的基因检测还远不够，我们只是基于DNA水平进行分析（真测还是假测不知道），几千家基因公司的销售代表塞满了大大小小的医院，兜售着各种承诺。

目前国内公司没有那个能像是凯瑞思这种通过多个分子检测平台，全面分析DNA、RNA和蛋白等分子标志物的变化，并基于大数据权衡给病人推荐最优治疗方案。这一点是值得国内的基因检测公司来学习的。

也唯有这样，才能将这种高价格的分子检测价格拉低，而不是在同一个检测维度进度红海竞争。