研究|换个套路阻击肺癌耐药，一代EGFR TKI改变剂量可行？

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼对大部分EGFR突变型肺癌患者有效，但这些靶向药物在治疗过程中（＜1年）难免出现耐药。其中最常见机制是T790M突变，约占EGFR TKIs获得性耐药的60%。

为了克服T790M突变耐药，第三代EGFR TKI如Osimertinib开始崭露头角，在一代TKI治疗进展后继续发挥抗肿瘤作用。然而，三代TKI也不是万能的，依然会出现耐药问题。 如何推迟耐药的发生，是摆在NSCLC靶向治疗面前的难题。

一些研究已在EGFR TKI联合其他药物方面进行了探索，但能否通过调整TKI的用药剂量来增长有效治疗时间，有待进一步研究。另一方面，中枢神经系统（CNS）是EGFR突变型NSCLC肺癌的重要转移部位之一，在整个病程中约有60%的患者会出现脑或软脑膜转移。

厄洛替尼是一代EGFR TKI的代表药物之一，对于EGFR突变NSCLC患者，150mg/d可能并不是预防耐药的最优剂量。而利用数学模型可以对肿瘤耐药克隆增殖的进化动力学进行预测性分析，并提出可能延迟耐药发生的用药计划。 基于数学建模和临床前数据，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的研究者检验了厄洛替尼2次/周（高剂量）脉冲给药+1次/日低剂量治疗EGFR突变型肺癌，以期延迟获得性耐药的发生。

该结果近日在线发表于Annals of Oncology杂志。主要研究研究纳入34例患者，其中11例（32%）在入组时存在脑转移。 在剂量爬坡过程中，观察到3种剂量限制性毒性事件：转氨酶升高、粘膜炎及皮疹。厄洛替尼的最大耐受剂量在每周的第1-2天为1200mg，第3-7天为50mg。最常见的毒性事件（任何级别）分别为皮疹、腹泻、恶心、疲劳及粘膜炎。 在治疗反应方面，34例患者中，有1例达到完全缓解，24例（74%）达到部分缓解。

患者的中位无进展生存为9.9个月。在治疗过程中，所有CNS转移灶都没有进展，也没有新发CNS病灶。对于疾病进展期活检的18例患者，EGFR T790M突变率为78%。

结语该研究是首次将[每周脉冲+每日低剂量]这样的TKI给药方案实际用于临床。这一基于进化模型的剂量方案虽耐受性好，但并没有改善患者的无进展生存或预防T790M突变的出现，可能与厄洛替尼血浆峰浓度不足有关。 脉冲给药增加药物对中枢神经系统渗透，而持续每日给药则保持全身疾病控制。初步数据提示，这种给药方式对CNS病灶的有效性可能优于标准方案，但需要在更大的患者群体中得到检验。