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褚倩教授:蛰伏多年,MET靶点开启肺癌治疗之路

发布于2020-06-22靶向治疗

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近年来,在肺癌的治疗中,靶向治疗发挥着举足轻重的作用,随着科技的进步,除了EGFR、ALK、ROS1等研究比较透彻的常见靶点外,越来越多突变率较低的肺癌罕见靶点进入人们的视野。其中值得关注的是MET罕见突变,虽然国际上针对c-Met靶点的靶向药物寥寥无几,国内更是尚且没有对应靶向药获批上市 ,但MET基因突变不仅会导致原发性肺癌的产生,同时它也是导致抗肺癌药物耐药的一个主要原因,是一个不可忽视的肺癌驱动基因。

6月20日至6月21日,全国肺癌大会(NLCC)隆重开幕,虽然这次会议采用的是线上连线直播的方式,但仍旧汇集了肺癌领域的大咖,观看人数近百万。在肺癌领域的各项研究进展中,华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授带来的“MET通路在肺癌治疗的最新进展”的专题讲座受到大家广泛的关注。MET靶点蛰伏多年,今年多项数据和药物问世,正式打开了MET靶点的肺癌甚至是全癌种领域的临床应用。

01.MET基因突变激活异常信号通路

MET 基因,全名间质上皮转化因子,我们常提及的c-MET是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体。简单的说,MET是基因,c-MET是基因指导合成的蛋白。c-MET的配体是肝细胞生长因子(HGF)。HGF 与 c-MET 的结合后可以激活众多下游信号通路,如 PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT 和 Wnt/β-catenin 等,从而产生促细胞增殖、生长、迁移、侵袭血管及血管生成等效应,在组织正常发育和肿瘤进展中发挥关键作用。而当c-MET调节异常时则促进肿瘤细胞的增殖与转移。

MET通路的异常形式多样化,如MET14外显子的跳跃性突变、多倍体、MET扩增,MET蛋白的过表达。

MET 14外显子的跳跃性突变在肺癌患者中出现仅为3%-4%,但在肺肉瘤样癌占比却高达20%-31.8%;除了突变,MET蛋白的过表达几乎在所有肺癌患者中均可发现,占比高达25%-75%;MET基因的扩增在初治患者中高达2%-4%,同时是一代、二代EGFR-TKI耐药后的继发原因,占比5%-21%,这一比例在三代TKI耐药后更高,占比15%-30%。从以上我们可以看到,如果可以攻克MET基因靶点,将有利于减少原发性肺癌的发病率和EGFR-TKI耐药问题的解决。

褚倩教授在现场提到:“随着NGS基因检测技术和新药的研发,临床上对MET基因的认识也越来越全面,MET药物系列发展迅速,已经成为肺癌重要的治疗靶点。”

02.针对MET14外显子跳跃突变沃利替尼崭露头角

肺肉瘤样癌(英文简称PSC)是非小细胞肺癌的一个亚型,占所有原发性肺癌的0.3%至3%。由于临床上肺肉瘤样癌症患者确诊时多为晚期,又由于肺肉瘤样癌自身的结构多样性和成分多样性,因此肺肉瘤样癌具有高侵袭性、易复发、易转移、预后差等特点。研究发现,MET14外显子跳跃突变是导致原发性肺肉瘤样癌产生的驱动基因,回顾性研究显示,中国肺肉瘤样癌患者中MET14外显子跳变的发生率为20.8%-22%。

在近期结束的2020ASCO上,国产创新药沃利替尼公布了治疗MET14突变的肺肉瘤样癌及其他类型非小细胞肺癌的II期临床研究结果,结果显示,沃利替尼治疗在整体人群的有效率(ORR)为49.2%,疾病控制率DCR高达95%,中位PFS(无进展生存期)高达9.7个月。

值得注意的是,研究中纳入了高比例的肺肉瘤样癌(35.7%)和脑转移患者(24.3%),对于这项研究设计,褚倩教授在讲座中分享到:“这两类人群的预后都较差,是同类型药物研究中未挑战的,但有效率依然能保持同等水平,体现了沃利替尼在MET14突变肺癌的绝对有效性。”


另一个MET抑制剂替泊替尼,在治疗MET14突变的肺癌的VISION临床研究结果显示有效率为45%,中位PFS为8.5个月。

上半年公布的另一个MET抑制剂的数据是卡马替尼,GEOMETRY MONO-1研究将卡马替尼治疗MET14突变的肺癌患者分为初治或经治两个亚组,结果显示初治患者有效率为67.9%,PFS有9.7个月;经治患者有效率为49.6% ,但PFS只有5.4个月。

因此综合以上几个研究来看,可以看到沃利替尼无论DCR还是PFS,以及入组的脑转移比例,都是三个药物中较高的;同时沃利替尼治疗的患者中没有间质性肺炎的发生,安全性更好。

03.攻克EGFR抑制剂耐药先从MET扩增开始

MET扩增在肺腺癌中发生率为1.0%,尽管原发性肺癌中MET扩增的发生率不高,但它却是导致EGFR耐药的重要因素。约 15%-20%的肺癌患者在使用EGFR抑制剂产生耐药后可检测到MET扩增,MET 扩增可同时伴有T790M突变或小细胞肺癌(SCLC)转化,因此MET扩增的出现同时和肺癌患者的不良预后有关。

目前还没有MET扩增的药物获批上市,临床中有医生会给患者推荐使用克唑替尼,但是多项研究证实,高水平的MET扩增,克唑替尼的临床疗效才能保证。如克唑替尼在低、中、高不同水平扩增人群的有效率完全不同:分别为0、14%、40%,意味着克唑替尼只有在水平高的患者中才有一定疗效,在低扩增水平的患者中几乎没有疗效。

而在TATTON研究中,在TKI耐药后并发MET扩增的患者,采用EGFR-TKI+沃利替尼联合治疗,取得了较好的疗效。试验中,将患者分为三种类型,即:

结果显示,在1/2代EGFR-TKI耐药后,对具有MET扩增无T790M突变的患者采用奥希替尼+沃利替尼治疗,有效率为64%,PFS为9.1个月(PartD);

在1/2代EGFR-TKI耐药后,对具有MET扩增和有T790M突变的患者,采用奥希替尼+沃利替尼治疗,有效率为67%,PFS为11.0个月(PartB3);

在3代EGFR-TKI耐药后,对MET扩增的患者,在96%患者属于二线及以上奥希替尼进展且52%合并脑转移的情况下,采用奥希替尼+沃利替尼治疗,有效率为30%,PFS为5.4个月(PartB1)。

在另一项针对EGFR TKI耐药后MET扩增的患者的研究中,卡马替尼联合吉非替尼在总体人群中的有效率为29%, 中位PFS只有5.5个月。

MET突变的形式多样,在初治的肺癌患者、EGFR-TKI耐药的肺癌患者中都有相应的占比。针对MET通路异常激活的几种形式,如何筛选出可能从MET抑制剂中获益的患者群体,是目前面临的主要挑战。随着药物的增多,越来越多的研究也在探索MET抑制剂耐药的继发原因。

随着基因检测技术的进展,针对肺癌的治疗也将更精准化,对于MET过表达,免疫组化简易方便,但不能成为用药依据,提示存在扩增可能,可采用FISH进一步确定。二代NGS检测可以作为MET扩增的另一选择。最后,引用一下褚倩教授的总结:“随着各类药物研究的验证,MET抑制剂应用在肺癌也将进入春天。”

参考来源:本文图片及相关数据来自褚倩教授在全国肺癌大会上分享的资料

400-107-6696