作者：吴思涵

放疗方面我不是专家，不多说。化疗以及靶向治疗方面，倒是可以展开谈谈。
药物治疗为什么会失败？究其原因是有许多层次的，不光是现有答案提的这些。
1、药物本身的药代动力学缺陷。

药吃进肚子里，或者注射到身体里面，要经历A（Absorption，吸收）、D（Distribution，分布）、M（Metabolism，代谢）、E（Excretion，排泄）四个阶段。这个知识点，几乎是每一本药理学教程开门第一篇的内容，所以就不多铺陈了。
换句话说，如果ADME任何一个参数不够理想，导致药物不能有效到达肿瘤灶部，或者浓度不够高，或者清除特别快，那么治疗的效应就会受到限制。举一个最典型的例子：来自脑肿瘤胶质母细胞瘤（GBM）治疗的经验教训。
原发GBM几乎都是由EGFR基因驱动的，因此临床上会用靶向EGFR的Lapatinib、Erlotinib来治疗。这两个药物，对同样也是由EGFR驱动的肿瘤，比如某些肺癌等，效果还是很显著的，但是对脑部的GBM效果就不理想。经质谱测定，发现GBM手术标本中的药物浓度根本就不够高，大概只有外周药物浓度的4.4%。其中，血脑屏障起了很大的作用。

具体的文献可以参考以下两篇
Differential sensitivity of glioma- versus lung cancer-specific EGFR mutations to EGFR kinase inhibitors.
?www.ncbi.nlm.nih.gov
The concentration of erlotinib in the cerebrospinal fluid of patients with brain metastasis from non-small-cell lung cancer
?www.ncbi.nlm.nih.gov

ADME参数的影响因素是多层次的，包括药物本身，患者生理状况，病灶部位性质等，都是重要的因素。
2、药物的治疗窗限制。

有人会问，既然只有4%的药物进入了脑肿瘤，那把剂量提高好几倍甚至几十倍不就行了？当然不行啦！每一个药物要进入临床，都要经过仔细的毒理试验的。比如临床I期研究的就是安全性，会做剂量爬坡，看看患者能够耐受到什么剂量。因此，真正处方上给出的剂量，那都是根据以前的经验教训来的。吃太多药，肿瘤搞死了，人也搞死了。

3、肿瘤本身的应激机制。

当我们扛着机枪大炮去消灭肿瘤的时候，肿瘤也不是说站定定给我们扫射的。在药物的胁迫下，无论是肿瘤细胞还是正常细胞，都会产生应激反应。而这种应激反应，正常细胞就已经存在的了，防止一碰就死。这种应激机制包括但不限于：下调表达药物转运体使得更少的药物进入细胞，上调表达一些转运体把药物泵出去，上调表达一些酶类把药物降解掉，下调下游死亡信号使得细胞更耐受药物，切换成另外一套信号传导机制。

比如上面这个就总结了我上面说的一些机制。另外我们研究所的工作也发现了生存信号通路切换机制。RTK EGFR可以抑制另外一个RTK PDGFR的表达，当我们把EGFR干掉的时候，PDGFR就失去了抑制，从而切换成由PDGFR介导的细胞生存通路。

4、肿瘤的异质性。

好几位答主，包括 @Serena Yu 和 @Charlene 都提到了，我就不展开讲。这里就专门放我们的研究领域。肿瘤的异质性和进化，并不是现有文献讲的那么简单。之前我已经连写了三篇专栏文章探讨过这个问题：

吴思涵：染色体外DNA（中篇）：驱动肿瘤异质性的利器
简而言之，当原癌基因位于染色体DNA的时候，就超脱了孟德尔遗传规律，使得肿瘤的异质性变得异常的强，进化速度变得异常的快。

仔细读的话，就能够理解，为何染色体DNA的能够使得原癌基因的拷贝数快速增长，并产生极强的异质性，同时肿瘤也能更快地产生更强的适应性，面对环境（包括药物治疗）的重重挑战。