大部分 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者接受 EGFR-TKI 治疗后会产生获得性耐药，其中约 50% 患者存在 EGFR T790M 突变，5-22% 患者存在 MET 基因扩增。沃利替尼（Savolitinib, AZD6094）是一种高选择性小分子 c-MET 受体酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI），在既往 TATTON 试验中沃利替尼联合奥希替尼表现出良好的耐受性，那么沃利替尼联合吉非替尼治疗的耐受性和抗肿瘤活性又如何呢？

10 月 17 日在世界肺癌大会（WCLC）上，广东省人民医院杨衿记教授为我们带来了相关研究的最新数据，沃利替尼联合吉非替尼在既往接受 EGFR-TKI 治疗后进展的 MET 扩增中国晚期 NSCLC 患者中的 Ib 期临床试验结果喜人，让我们一起来看看吧！

沃利替尼联合吉非替尼的 Ib 期临床试验研究

该研究是一项开放标签、多中心、Ib 期临床试验（NCT02374645），共纳入 51 例既往接受过 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变伴 MET 扩增的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，接受吉非替尼 250 mg 每日一次（QD）联合沃利替尼 600 mg QD 治疗。研究的主要研究终点为安全性、耐受性以及 II 期临床的参考用药量的确定（RP2D），次要研究终点为抗肿瘤活性、EGFR T790M 突变状态（血液 ctDNA ）分析和药代动力学。

沃利替尼联合吉非替尼在既往接受过 EGFR-TKI 治疗后出现 c-MET 扩增的耐药患者中安全性和耐受性良好。患者总体严重不良事件（SAE）发生率为 27%、死亡率为 12%，死亡原因均非研究药物相关。

最常见的不良事件为胃肠道不适，包括呕吐（39%）、恶心（35%）和食欲不振（16%）等。3 级以上不良事件发生率为 33%，其中 ALT、AST 升高最为常见，发生率均为 8%。

c-MET 扩增且不伴 T790M 突变患者获益显著

c-MET 扩增患者分为 T790M 阳性（n = 23）、T790M 阴性（n = 23）和 T790M 未知（n = 5）三个亚组，总体部分缓解率（PR）为 31%，疾病稳定（SD）比率为 35%。研究表明，T790M 阳性亚组 PR 为 9%，T790M 阴性亚组 PR 为 52%，T790M 未知亚组 PR 为 40%。

不同T790M突变状态患者接受联合治疗的时间

以上研究数据表明，沃利替尼联合吉非替尼在 c-MET 扩增不伴 T790M 突变患者中疗效显著，但在 c-MET 扩增伴 T790M 突变患者疗效可能不明显。

小 结

杨教授指出，沃利替尼联合吉非替尼安全性和耐受性良好，在将来 II 期实验中推荐采用沃利替尼 600 mg 联合吉非替尼 250 mg 剂量进行治疗。

本研究已观察到沃利替尼联合吉非替尼治疗方案在 EGFR-TKI 耐药伴 c-MET 扩增患者中的初步抗肿瘤活性，尤其是 c-MET 扩增且不伴 T790M 突变患者获益显著，耐药是未来的一大挑战，我们期待进一步研究验证该联合治疗方案在大样本患者人群中的疗效。