那么为什么培美曲塞化疗前需要服用叶酸片和维生素B12呢?

ü2004年2月，美国FDA批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤（MPM）的治疗。
ü2004年8月，美国FDA批准，培美曲塞第二个适应症——非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗。
ü2008年9月，美国FDA和欧盟批准培美曲塞对非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。
ü2009年，美国FDA批准和欧盟批准培美曲塞对非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的维持治疗。

培美曲塞作为一种多靶点抗代谢类细胞毒化疗药物，最早于2004年2月被美国FDA批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤，同年8月，美国FDA批准其用于非小细胞肺癌的二线治疗。2008年9月美国FDA和欧盟批准用于非鳞状细胞非小细胞肺癌的一线化疗。2009年美国FDA和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌的维持治疗。
        
  培美曲塞作为叶酸拮抗剂，可以抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶(GAFT)等叶酸依赖性酶，通过干扰胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。
        
  因此，为了减少对正常细胞的毒性反应，特别是3及4度中性粒细胞减少及口腔溃疡等非血液学毒性，使用培美曲塞治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。
        使用培美曲塞时产生的血液学毒性和重度腹泻等严重不良反应的增加与同型半胱氨酸的浓度增高相关，补充叶酸和维生素B12可以降低血同型半胱氨酸的浓度，从而降低培美曲塞所导致的化疗毒性。有研究表明，同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。

叶酸片和维生素B12该如何用呢? 
        
  说明书上写的很清楚：为了减少毒性反应，培美曲塞治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间：第一次给予培美曲塞治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次培美曲塞给药后21天可停服。患者还需在第一次培美曲塞给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350～1000μg，常用剂量400μg；维生素B12剂量1000μg。
如果一个需要使用培美曲塞化疗的非鳞非小细胞肺癌患者，在诊断明确后，需要等上5-7天补充叶酸吗？如果此时迫切需要化疗问题会很严重吗？
针对这个问题韩国成均馆大学医学院首尔三星医疗中心血液肿瘤科的Young Saing Kim 博士等人进行过一项研究，研究结果发表于2013 年5 月14 日的《肺癌》（Lung cancer）杂志上。该研究对第一周期单药培美曲塞治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的不良事件进行了回顾性分析，共有350 例患者入组。患者被分为两组：A 组在第一周期培美曲塞治疗前开始补充维生素5-14 天，B 组4 天。A 和B 组分别包括294（84.0％）和56 例（16.0％）。在这两组患者中培美曲塞平均使用3 个周期。

研究结果表明，第一周期培美曲塞治疗的A 和B 组患者出现白细胞减少症（分别为6.1％和5.4％，P = 1.00），中性粒细胞减少症（5.1％对3.6％，P = 1.00），血小板减少症（3.1％比7.1％，P = 0.14），中性粒细胞减少性发热（0.7％和0％，P = 1.00），乏力（20.1％比19.6％，P = 0.94）和厌食（15.0 ％对21.4％，P = 0.23）相似。A 组和B 之间住院时间无显着性差异（4.4％对5.4％，P = 0.73），不定期随访培美曲塞相关的不良事件无显著差异（8.2％比12.5％，P = 0.31）。多因素Logistic 回归分析表明，年龄≥65 岁（比值比为3.49，95％CI 为1.12-10.86），体力状态（比值比为3.96，95％CI 为1.12-14.03）是血液毒性3 级或4 级的显著预测因子。

该研究发现，第一周期培美曲塞治疗前补充维生素的持续时间与培美曲塞相关的毒性无关，提示开始以培美曲塞为基础的化疗时不需要为适应维生素补充而延迟。

所以在第一周期没来得及补充就开始化疗，似乎问题也不是太大，但我们要注意到该研究中B组实际上也是提前补充了4天的维生素。所以要强调，严格按照说明书要求进行5-7天的叶酸的补充以及提前7天的维生素B12还是首选的。
所以说在在诊断尚未明确时，如果预测可能是一个需要使用培美曲塞的非鳞非小细胞肺癌的话，常规补充维生素B12和叶酸是一个不错的选择
当然使用培美曲塞前除了叶酸和维生素B12之外，还要搭配皮质类固醇药物。

比如预服地塞米松（或相似药物）就可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。
          
 其实应用培美曲塞还应当注意一个容易被忽视的问题，那就是肾功能。对于肾功能不全患者 —— 只要患者肌酐清除率≥45ml/min，无需特殊剂量调整。当肌酐清除率<45ml/min时，不应给予培美曲塞治疗。肌酐清除率<80ml/min的患者，如果培美曲塞同时合并非甾体类抗炎药应用应提高警惕，密切监测。
肌酐清除率的计算的Cockcroft-Gault公式　　男性：(140-年龄)*实际体重(kg) / 72*血清肌酐(mg/dl) = ml/min
　　女性：男性肌酐清除率×0.85　

化疗药物-培美曲塞的不良反应处理

1.与培美曲塞产生相互作用的药物

　　与具有肾毒性的药物（如顺铂、双膦酸盐、非甾体抗炎药等）不应联合使用。

　　埃克替尼：ICOGEN研究中埃克替尼组肌酐升高发生率为1.0%，吉非替尼未发生。埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，主要通过粪便排泄。与培美曲塞的代谢和排泄途径不同，故理论上不存在明显的药代动力学相互作用。

　　2.培美曲塞的肾毒性

　　说明书写道：使用培美曲塞单独或与其它化疗药物联合治疗，曾经报告过严重肾脏事件，包括急性肾衰。曾有一例没有接受叶酸和维生素B12的重度肾功能损害患者（肌酐清除率19 mL/min）在接受培美曲塞单独给药后因药物相关毒性而死亡。

　　培美曲塞代谢程度不高，主要通过肾脏清除，当肾功能下降时，清除率下降，全身暴露量升高。与肌酐清除率为100mL/min的患者相比，肌酐清除率为45mL/min的患者的培美曲塞的全身总暴露量（AUC）升高65％。

　　结论：在肌酐清除率≥45mL/min的患者中，不需要进行剂量调整。肌酐清除率＜45mL/min的患者不应接受培美曲塞治疗。

　　3.骨髓抑制如何补充叶酸及维生素B12？

　　培美曲塞主要抑制叶酸的合成，不抑制VitB12的合成，因此叶酸降低培美曲塞的毒性比VitB12更重要。但体内缺乏VitB12也会造成叶酸循环利用受影响，产生血液学毒性。

　　叶酸：350-1000 ug/天，治疗前7天至少5天至用药结束后21天。

　　VitB12：前1周内肌注VitB12 , 1 mg, 每9周肌注1次。

　　4.血液学毒性预防及治疗

　　预防：每周期前1d，周期第8天和第15天进行常规和血生化检查。患者需中性粒细胞≥1.5*109/L，血小板≥100*109/L、肌酐清除率≥45ml/min，才能接受治疗

　　治疗：给予粒细胞集落刺激因子（G-GSF）治疗。

　　如果出现3天以上4度白细胞减少或3天以上4度中性粒细胞减少，可以使用甲酰四氢叶酸，如果出现4度血小板减少或3度血小板减少相关的出血或3/4度粘膜炎，应立即使用甲酰四氢叶酸。

　　甲酰四氢叶酸的推荐使用剂量和方法是：静脉给药，第1次剂量100mg/m2，以后50mg/m2，每6小时1次，连用8天。

　　另外，避免去人多的场所、限制探视、紫外线消毒病房2次/天。若并发感染，则加用抗生素治疗。若感染得以控制，则进入下一周预防。

　　5.胃肠道反应预防及治疗

　　一般可以在治疗前后给予止吐药进行预防、治疗（如昂丹司琼8mg静脉推注）；化疗后给予胃复安缓解症状。还需注意进食清淡，少食多餐。

　　6.口腔溃疡预防及治疗

　　（1）口腔黏膜喷涂金因肽以刺激黏膜细胞生长，促进创面修复；（2）溃疡处用0.5%碘伏进行口腔护理；（3）进餐前用2%利多卡因稀释液漱口，待疼痛症状减轻后再进食；餐前后给予0.03%甲酰四氢叶酸钙漱口；（4）不能进食者，用静脉营养，纠正负氮平衡，减少蛋白质消耗。
　
培美曲塞的化疗小经验

1、培美作为腺癌的一线用药，原因不是他多牛，其实在和紫杉醇、吉西他滨对比，有效率差别不大，主要原因是它副作用小，耐受性强。

2、为什么我一般推荐联合卡铂，还是因为副作用更小，不是说卡铂一定比顺铂好。化疗讲究的是一个身体和效果的斗智斗勇。在疗效和身体的情况下，我建议选择身体。

3、培美副作用有多小？谈化疗就色变是不科学的，培美单药的副作用低于特罗凯，培美联合铂的副作用低于 EGFR TKI + 小分子抗血管生成药，你可能不相信，那就不相信好了。

4、对于能用靶向的人，是先用靶向还是先化疗，我觉得先化疗两次，实践证明先化疗两次是有好处的。当然，如果病人压力很大，完全不接受，我觉得可以先靶向稳定情绪。

5、培美进口的和国产的有什么区别？我觉得疗效区别不大，当然副作用可能是不一样。

6、培美+贝伐如何？我觉得培美、紫杉醇、吉西，培美联合贝伐是性价比最高的，吉西联合贝伐有效率，pfs其实一般，紫杉醇联合贝伐副作用大。

7、培美对于缓慢耐药的用法？对于一些靶向的缓慢耐药，我觉得联合培美杀一下缓慢耐药的因子是很有必要的。性价比高，不易突然进展。

8、培美做为腺癌的一线怎么用？什么时候用？用几次？我觉得很有必要好好思考。

（二）

1、什么突变对培美敏感？RET、ROS1 极度敏感，ALK 比较敏感，KRAS、EGFR 和其他野生型的靶点其实都差不多，不是那么敏感。但是个体差别大，也有 EGFR 突变化疗很多次不耐药的。但是整体来说，ALK 和 ROS1 经常会见化疗十几次不耐药的患者，比例比较高。

2、培美入不入脑？在化疗药物中，培美曲塞对于脑转移的控制还是可以的，比紫杉醇和吉西，培美对脑部的控制算是不错了，当然足叶乙甙和替莫唑胺在小细胞也可以有很好的入脑效果。

3、培美+贝伐更能增加入脑效果，之前一直说过贝伐是一个催化剂，你强它会让你更强，它就是锦上添花的，偶尔也可以雪中送炭，但是送不了多久。

4、培美可以使靶向药复敏？不是培美可以是靶向复敏，而是化疗本身会清除一些耐药因子。我们后面专门讲复敏。

5、培美化疗副作用大怎么办？减量、去铂、单药化疗，拉长化疗周期，减少每次给药量。

6、培美可以节拍化疗不？培美单药副作用已经很小了，再节拍化疗能起到的作用就很弱了。所以不建议培美节拍，只建议培美单药或者减量化疗，因为节拍起码减量在 1/2 。

7、穿插化疗实验为什么选择培美？还是因为培美副作用小，如果选择其他估计 OS 不会那么长。

8、培美联合靶向对付缓慢耐药建议用单药。不建议双药。

9、培美可以复敏吗？原则上每个药都可以复敏。但是概率不高，不过化疗药复敏概率比靶向药高。

10、至于培美具体的使用方法估计几句话也说不清楚，看培美化疗的指南就可以了。例如必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂等。

所以说只有充分掌握一个药的知识，遵循其特点，才能充分发挥其治疗作用而又最大程度减少其毒副作用，成为一个能为患者带来更好获益的“药神”。