EGFR靶向治疗显著延长了EGFR突变非小细胞肺癌患者的生存期，但靶向药耐药问题依然紧随每一代EGFR靶向药，对付耐药的新药依然是患者最关心的问题。

在美国亚特兰大举行的美国癌症研究协会2019年会（AACR 2019）报道了MET、MEK靶向药治疗耐药的EGFR突变非小细胞肺癌的最新研究进展。

奥希替尼联合Savolitinib治疗
T790M阴性，MET扩增的一、二代靶向药耐药 

MET基因异常是EGFR靶向治疗的重要耐药机制，高达10%的一、二代EGFR靶向药耐药患者和20%的奥希替尼耐药患者出现MET基因扩增和其他MET基因异常。

Savolitinib（AZD6094）是阿斯利康公司联合和记黄埔医药开发的口服MET抑制剂，TATTON是奥希替尼联合其他药物的Ib期临床研究。

该研究的一个扩展队列评估了奥希替尼联合Savolitinib治疗一、二代EGFR靶向药耐药后出现MET扩增，而且T790M阴性患者的疗效和安全性。

奥希替尼剂量为80mg，每天一次口服，Savolitinib为600mg每天一次口服。MET扩增定义为二代测序（NGS）检测结果MET基因拷贝≥5或FISH 检测结果MET / CEP7≥2或免疫组化检测结果MET 3+。

研究结果显示，Savolitinib联合奥希替尼治疗MET扩增，T790M阴性患者的客观缓解率达到52%，疾病控制率（客观缓解+疾病稳定）87%。

可以看到大部分患者的肿瘤都有退缩。 
安全性方面，3级及以上严重不良反应发生率高达54%，因不良反应暂停、减量、终止治疗的患者比例也较高，因此联合治疗方案还需要进一步研究探索更易耐受的剂量。

不良反应发生率汇总

奥希替尼联合Savolitinib
治疗MET扩增的三代靶向药耐药

TATTON研究的另一个扩展队列评估了奥希替尼联合Savolitinib治疗MET扩增的三代EGFR靶向药（奥希替尼及其他）耐药的疗效和安全性。

奥希替尼剂量为80mg，每天一次口服，Savolitinib为600mg每天一次口服。MET扩增定义为二代测序（NGS）检测结果MET基因拷贝≥5或FISH 检测结果MET / CEP7≥2或免疫组化检测结果MET 3+。

研究结果显示奥希替尼联合Savolitinib的客观缓解率为25%，疾病控制率69%，中位持续缓解时间9.7个月。

患者肿瘤变化瀑布图

可以看到大部分患者的肿瘤都有退缩。
安全性方面最常见的不良反应是恶心（n = 25,52％），呕吐（n = 18,38％），腹泻（n = 13,27％），疲劳（n = 12,25） ％），食欲下降（n = 11,23％）和发热（n = 10,21％）。3级及以上严重不良反应发生率为38%，同样有较多患者因不良反应暂停、减量、终止治疗。

不良反应发生率汇总

总的来说奥希替尼联合Savolitinib治疗MET扩增导致耐药的患者疗效较好，但不良反应发生率较高，需要进一步研究哪些患者是真正MET扩增，以及更好地管理不良反应。

奥希替尼联合司美替尼
治疗EGFR靶向药耐药

司美替尼（selumetinib，AZD6244）是口服MEK1/2抑制剂，TATTON研究中有一个队列是奥希替尼联合司美替尼治疗EGFR靶向药耐药，患者不论T790M、KARS状态如何均符合试验条件。

研究分为A\B两部分，A部分研究主要为确定B部分司美替尼剂量，最后确定B部分司美替尼剂量为75mg，每天两次口服，服用4天，停3天，奥希替尼剂量为80mg，每天一次口服。

A部分研究结果：先前接受过3代EGFR靶向药治疗的患者客观缓解率仅为17%，而未接受过3代EGFR靶向药治疗且T790M阴性的患者客观缓解率仅为14%。

未接受过第3代EGFR靶向药治疗，且T790M阳性患者客观缓解率为57%，这到底是奥希替尼的功劳还是司美替尼的功劳呢？值得研究。

患者肿瘤变化瀑布图

可见，T790M阳性患者疗效较好
A部分患者中位持续缓解时间为16.6个月

患者持续缓解时间图

可见大部分为未接受过3代靶向药且T790M阳性患者（深蓝色）

B部分研究结果：患者的总体的中位持续缓解时间为9.1个月。先前接受1/2代EGFR靶向药治疗的患者客观缓解率为67%。先前接受3代靶向药治疗的患者客观缓解率为23%，值得注意的是这部分客观缓解的患者中T790M阳性较多。

患者肿瘤变化瀑布图

+号为T790M阳性，-号为T790M阴性，黄色为先前接受三代靶向药治疗，深蓝色为先前接受1/2代靶向药治疗。

B部分最常见的治疗相关不良反应是腹泻（38例，81％），口腔炎（15例，32％）和甲沟炎（14例， 30％）。B部分剂量没有剂量限制性毒性。

总的来说奥希替尼联合司美替尼安全性较好，但疗效因为有混杂因素并不明确，需要进一步明确获益人群。