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非小细胞肺癌
非小细胞肺癌

非小细胞肺癌是除小细胞肺癌(SCLC)以外的所有肺上皮癌。最常见的非小细胞肺癌类型是鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌,和一些不太常见的类型。

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2019ASCO | 大会前瞻,EGFR突变抗耐药新药全在这里
海堰 3355 0
2019/5/24 发表在 非小细胞肺癌 模块
ASCO是美国临床肿瘤学会的简称,ASCO每年的大会都发布大量最新的重磅研究成果,吸引全世界的肿瘤学家、医生、制药企业、医疗卫生官员,还有大量患者支持组织参与,可以说如果关心肿瘤的研究和治疗,那必定要关注ASCO大会。

今年ASCO大会将在5月31日-6月4日在芝加哥举行

延缓EGFR一线靶向治疗耐药

靶向治疗已经是EGFR突变非小细胞肺癌的标准一线(初始)治疗,但靶向耐药始终会耐药,如何延缓耐药是大家关心的问题,今年ASCO大会发布了三个延缓EGFR一线靶向治疗耐药的研究,治疗思路基本是类似去年ASCO大会发布的研究,也是EGFR靶向药联合抗血管生成药或者化疗,只是药物组合有所变化。

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奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期肺癌

去年NEJ026研究结果显示EGFR靶向药厄洛替尼联合贝伐珠单抗的中位无进展生存期优于单药厄洛替尼(16.9个月vs 13.3个月),但没有改善总生存期。

今年ASCO大会报道奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的I/II期临床治疗结果。研究一共纳入了49例患者,13例有脑转移。

结果,联合治疗的客观缓解率为69%,即69%接受治疗的患者肿瘤缩小至少30%,12个月的无进展生存率为70%。

所有脑转移患者的颅内疗效都达到了部分缓解,肿瘤缩小至少30%,发生颅内疾病进展的患者只占了17%。

安全性方面,最常见的不良反应包括血小板减少(61%)、腹泻(57%)、高血压(55%)及皮疹(47%)。24%的患者因为不良反应而减少奥希替尼剂量,18%停止贝伐珠单抗。

奥希替尼联合贝伐珠单抗耐受性良好,但能否改善最关键的总生存期,仍有待研究。

2
厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌

雷莫芦单抗也是一种抗血管生成药物。研究纳入了未接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者,这些患者均为EGFR 19外显子缺失突变或EGFR 21外显子 L858R突变,无脑转移。

449例患者随机1:1接受厄洛替尼(150 mg/天,口服)+雷莫芦单抗(10 mg/kg 每2周一次,静脉滴注)或厄洛替尼联合安慰剂治疗。

结果厄洛替尼+雷莫芦单抗显著延长患者的无进展生存期,中位无进展生存期达19.4个月,厄洛替尼+安慰剂组中位PFS为12.4个月。

≥3级的严重治疗相关不良反应发生率,厄洛替尼+雷莫芦单抗联合组为72%,较厄洛替尼+安慰剂组的54%更高,其中高血压的发生率占很大比例(24% vs 5%,未出现危险的4级不良反应)。治疗相关性死亡,雷莫芦单抗组1例,安慰剂组0例。

中位总生存期两组均未达到,就是说两组50%以上的患者都依然存活。疾病进展时EGFR T790M突变率即将在大会上呈现,这个数据可能影响两组的总生存期。

3
吉非替尼联合培美曲塞+卡铂化疗一线治疗晚期EGFR突变的非小细胞肺癌

去年ASCO大会报道的日本III期临床研究NEJ009结果显示:吉非替尼联合培美曲塞+卡铂对比单药吉非替尼可提高客观缓解率,延长中位无进展生存期和中位总生存期。

今年ASCO又报道一项来自印度的III期临床研究,同样是吉非替尼联合培美曲塞+卡铂对比单药吉非替尼,结果也是一样,联合治疗比单药吉非替尼有更高的客观缓解率(81%VS 69%),延长了中位无进展生存期(16个月VS 8个月),中位总生存期也显著延长,联合治疗组患者死亡风险降低了55%。当然联合治疗组的严重不良反应发生率也显著高于吉非替尼单药组(51%VS 25%)。

两个大型III期临床研究都证实吉非替尼联合培美曲塞+卡铂可显著延长患者总生存期,当然不良反应会较多。

克服奥希替尼耐药

奥希替尼是第三代EGFR靶向药物,不论一线治疗EGFR突变还是二线治疗T790M突变均有显著疗效,然而奥希替尼依然会耐药,克服奥希替尼耐药是进一步延长EGFR突变患者生存期的关键。今年ASCO大会有相当多新药克服奥希替尼耐药的早期研究报道。

1
奥希替尼联合耐昔妥珠单抗治疗耐药EGFR突变肺癌

耐昔妥珠单抗是一种针对EGFR蛋白的单克隆抗体,I期临床研究显示奥希替尼联合耐昔妥珠单抗治疗一、二代EGFR靶向药耐药且T790M阴性患者的疗效优于奥希替尼单药,而三代EGFR靶向药耐药后T790M阳性/C797S阳性患者以及EGFR 20外显子插入突变患者疗效都不错。

联合治疗方案II期临床试验推荐剂量为:奥希替尼80毫克,每天口服一次;耐昔妥珠单抗800毫克,第1、第8天静脉滴注,每21天为一个治疗周期。联合治疗主要严重不良反应是皮疹。

联合治疗疗效如下表:

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EGFR/c-Met双特异性抗体JNJ-372或有望克服耐药

JNJ-372是强生公司开发的新型EGFR/c-Met双特异性抗体,目前正在进行I期临床试验,研究纳入了三代EGFR靶向药耐药与EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者。

在47例三代EGFR靶向药耐药的患者中有10例达到客观缓解,即肿瘤缩小至少30%。客观缓解的患者中4例为C797S突变,1例MET扩增,余下5例没有发现EGFR耐药突变或MET基因异常。

在20例EGFR 20外显子插入突变患者中有6例达到客观缓解。

最常见的治疗后出现的不良反应是输液相关反应(76%),皮疹/痤疮性皮炎(40%),呼吸困难(24%),甲沟炎(24%),瘙痒症(20%),疲劳(20%),和恶心(20%)。

JNJ-372具有可控的安全性,对三代EGFR耐药和EGFR 20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者有一定疗效,目前剂量扩展研究正在招募患者。

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c-Met抗体耦联药物Teliso-v联合厄洛替尼治疗c-Met阳性耐药患者

c-Met过表达或MET基因扩增是EGFR靶向治疗耐药机制之一。Telisotuzumab vedotin,简称Teliso-v,研发代号ABBV-399,是一种靶向Met的抗体耦联药物,可通过抗体将化疗药物精准投放到c-Met表达的癌细胞内部。

今年ASCO大会将报道了IB期研究中Teliso-v联合厄洛替尼队列的研究结果。目前公布了37例c-Met阳性(35例免疫组化H评分≥150,1例MET基因扩增)患者的疗效,这些患者中有29例EGFR突变,这些EGFR突变患者中的97%都接受过EGFR靶向药物治疗,55%接受过第三代EGFR靶向药物治疗。

EGFR突变且c-Met阳性的患者接受Teliso-v联合厄洛替尼治疗的客观缓解率为34.5%,6个月无进展生存率51%,就是说51%的患者接受Teliso-v联合厄洛替尼治疗后肿瘤不进展,生存至少6个月。而EGFR野生型且c-Met阳性患者客观缓解率为28.6%,6个月无进展生存率43%。

常见不良反应包括:痤疮性皮炎(38%),腹泻(36%),外周运动/感觉神经病变(轻度52%; 严重7%),呼吸困难,疲劳,低蛋白血症(各31%),食欲下降,恶心(各24%),虚弱,呕吐(各21%)。发生率≥10%的严重不良反应为肺栓塞(14%)。

Teliso-v联合厄洛替尼治疗EGFR突变且c-Met阳性患者有一定的疗效,不良反应需注意肺栓塞。

4
HER3抗体耦联药物U3-1402或有望克服T790M阴性耐药

EGFR靶向药耐药后T790M阴性的非小细胞肺癌患者治疗选择有限,而HER3在多数非小细胞肺癌肿瘤上表达,是有潜力的治疗靶点。

U3-1402是一种新型的靶向HER3蛋白的抗体耦联药物,这种药物可以通过抗体将化疗药物精准投放到HER3表达的癌细胞内部。目前正在进行U3-1402的I期临床试验评估安全性和治疗EGFR靶向药耐药患者的初步疗效。

研究纳入了15例EGFR靶向药耐药的患者,14例患者接受过奥希替尼治疗,6例接受过化疗,患者可评估的病灶都有HER3表达。结果13例疗效可评估患者中2例客观缓解,肿瘤分别缩小了44%,和67%。1例患者疾病稳定,肿瘤缩小约29%。

常见不良反应为恶心(60%),呕吐(40%),疲劳(33%),食欲减退(27%)和脱发(20%) 。3级及以上的严重不良反应是恶心(1/15; 治疗相关),缺氧(1/15; 治疗不相关),4级血小板计数减少(2/15,剂量限制性毒性)。

U3-1402治疗EGFR靶向药耐药的患者有一定的疗效,不良反应可控。

5
奥希替尼耐药后奥希替尼联合化疗的疗效

该研究回顾分析了奥希替尼耐药的EGFR突变非小细胞肺癌患者接受奥希替尼联合化疗的疗效。研究纳入35例奥希替尼耐药患者,其中29例有脑转移,16例既往至少接受过一个化疗和/或免疫治疗方案,34例既往接受了第1/2代EGFR 靶向药治疗。

奥希替尼联合的化疗方案包括:
1、培美曲塞+卡铂+/-贝伐珠单抗(17例)
2、培美曲塞+顺铂(1例)
3、紫杉醇+卡铂(2例)
4、培美曲塞+/-贝伐珠单抗(7例)
5、紫杉醇(7例)
6、吉西他滨(8例)
7、伊利替康(3例)
8、长春瑞滨(2例)

奥希替尼的剂量方案包括:
80mg每天一次(32例),
160mg每天一次(2例),
80mg隔日一次(1例)。

中位持续治疗时间方面,奥希替尼联合含铂双药化疗为6.1个月,奥希替尼联合单药化疗则为3.2个月。

奥希替尼耐药后奥希替尼联合化疗的中位持续治疗时间相比单纯化疗没有明显差异,但对脑转移的控制似乎比单纯化疗更好。

上述研究更多的细节和数据更新将于5月31日-6月4日期间在ASCO大会上呈现,Haalthy肺腾助手将会在现场第一时间报道,大家不要错过哦。

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