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免疫治疗不是神药,这些非小细胞肺癌患者使用PD-1/L1需谨慎!

发布于2021-10-08免疫治疗

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晚期非小细胞肺癌的系统性抗肿瘤治疗经历了化疗、靶向治疗及免疫治疗的变革,患者总体生存时间不断延长。

免疫检查点抑制剂(ICIs),尤其是程序性死亡分子-1(PD-1)/程序性死亡分子配体-1(PD-L1)抗体已成为EGFR/ALK阴性晚期非小细胞肺癌一线及二线的标准治疗和局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗后标准治疗。

特殊人群的免疫治疗

PD-1/PD-L1改变了非小细胞肺癌整体治疗格局。在临床实践中,选择优势人群、考量药物使用禁忌证等方面的临床标准仍需不断完善。

01体弱患者

一项多中心单臂II期PePS2研究显示,活动状态评分(PS)2分的非小细胞肺癌患者接受一线帕博利珠单抗治疗后持续临床获益率(DCB)达38%,接受二线及以上帕博利珠单抗治疗的DCB为36%。安全性方面,28%的PS 2分患者治疗后出现不良反应,18%出现延迟给药,10%暂停治疗,无5级治疗相关不良反应,无超进展早期死亡病例。尽管PS 2分患者较PS 0分-1分患者生存预后更差,但仍能从ICIs治疗中获益,且安全可耐受。PS 2分并不是ICIs治疗的禁忌证。对于不同体力活动状态评分(PS)患者的治疗,PS 0分-1分的患者可以耐受放化疗;2分可考虑接受靶向治疗或者ICIs治疗;3分-4分则需要慎重接受治疗。

02 自身免疫性疾病(AID)

多数非小细胞肺癌合并AID的患者被排除在免疫治疗的临床研究以外,因此,ICIs治疗这类患者的安全性尚未完全清楚。在一项回顾性研究中,接受ICIs治疗的112例NSCLC合并AID患者中71%出现AID的爆发和/或免疫相关性不良反应,但多数病情可控,这部分患者的无进展生存期(PFS)较无AID爆发或发生免疫相关性不良反应的患者更短。一项系统性回顾研究显示,75%接受ICIs治疗的合并AID的非小细胞肺癌患者会发生AID加重和/或免疫相关性不良反应,但多数应用糖皮质激素后可控且无需中断免疫治疗。对于合并AID的非小细胞肺癌患者应用ICIs需要多学科讨论、权衡利弊。如果病情已经控制得当,接受ICIs的治疗可能是安全的,但需密切监测。对于病情尚未控制的人群,尤其是活动期的AID,使用ICIs大概率会加重病情。

03长期使用激素者

已有研究表明基线使用大剂量皮质类固醇(≥10 mg泼尼松)与免疫治疗的不良疗效相关。有研究分析了640例接受单药PD-1/L1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者,其中90例患者(14%)在接受PD-1/L1治疗前就已开始使用皮质类固醇(≥10 mg泼尼松),分析显示这些患者的总生存期(OS)和无进展生存期 (PFS)明显变差。目前,尚不清楚这些患者疗效变差是否与使用皮质类固醇的免疫抑制作用直接相关,但建议在开始免疫治疗时谨慎使用皮质类固醇,除非需要进行激素治疗(如脑转移)。

04 肝炎病毒感染患者

目前合并肝炎病毒感染的肺癌患者接受ICIs治疗的数据较少。一项回顾性研究结果显示,慢性乙肝或慢性丙肝的患者ICIs治疗后整体客观缓解率(ORR)为35%,中位无进展生存期(mPFS)为4.5个月。患者肝功能指标有轻度升高,未见3级及以上肝脏免疫相关性不良反应,也无患者需终止免疫治疗或应用糖皮质激素治疗不良反应,病毒载量无明显异常,也未见病毒再次激活。虽然慢性肝炎并非使用免疫治疗的绝对禁忌证,但需前瞻性研究作进一步的探索。

05人类免疫缺陷病毒(HIV)

有研究分析了30例合并HIV病毒感染的肿瘤患者接受PD-1/L1抑制剂治疗,结果显示总体的抗肿瘤疗效和普通人群无明显差异。在安全性方面,22例患者出现了1级-2级较轻微不良反应,6例患者出现了3级不良反应,而不良反应的表现形式与普通人群基本相同,包括乏力、甲减、恶心、皮疹、肺炎等。

另一项系统评价纳入了73例接受免疫治疗的HIV感染患者,发现3级以上不良反应发生率为8.6%,非小细胞肺癌患者客观缓解率(ORR)达30%,93%的患者持续保持低HIV病毒载量,CD4+ T细胞数量稳定。

ICIs治疗HIV感染的晚期恶性肿瘤患者疗效及安全性的II期DURVAST临床研究中,所有患者入组时均接受抗逆转录病毒治疗,结果表明,50%的患者出现药物相关不良反应,但均为1级-2级,CD4+和CD8+ T细胞计数和血浆HIV病毒载量维持稳定。

对于病情基本控制的HIV感染患者来说,免疫治疗仍然可能是有效的方案。

其他相关研究

对于驱动基因阳性的非小细胞肺癌进行免疫治疗目前尚缺乏充分证据。针对EGFR阳性晚期细胞肺癌,国内外免疫联合抗血管生成或化疗的多项研究正在进行中,有望探索出新的治疗方案。

对于早期非小细胞肺癌的新辅助/辅助免疫治疗也在进行着积极的探索。目前多项I期/I I 期研究的结果显示了良好的免疫应答和临床获益,尽管这些研究的入组人群、治疗方案、治疗周期等存在差异。

免疫治疗在癌症治疗领域取得了突破性进展,我们在看到希望的同时,也应当保持理性。没有绝对的抗癌神药,大多数情况下是基于患者本身情况的个体化综合治疗。

曾任美国临床肿瘤学会(ASCO)临床实践指南委员会主席

约翰霍普金斯医学院,医学博士

Lifespan癌症研究所胸部肿瘤科主任

曾在纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心任职10年

曾在波士顿的麻省总医院癌症中心任职6年

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